在XTB进行交易 - 新手都可掌握的蜡烛图分析法

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巨大体系的范德华表面静电势图的快速绘制方法

重要提示 ：下文是很早以前写的，如今已经没意义了！如今使用Multiwfn官网上的最新版本，结合下文提到的xtb产生的molden文件作为输入文件，直接用《使用Multiwfn+VMD快速地绘制静电势着色的分子范德华表面图和分子间穿透图》（ http://sobereva.com/443 在XTB进行交易）介绍的ESPiso脚本绘制才是最好的做法。因为后来得益于《Multiwfn使用的高效的静电势算法的介绍文章已于PCCP期刊发表！》（ http://sobereva.com/614 ）中介绍的Multiwfn计算静电势速度的巨大提升，以及《巨幅降低Multiwfn结合VMD绘制分子表面静电势图耗时的一个关键技巧》（ http://sobereva.com/602 ）所描述的巨幅降低耗时的技巧，用443号文中的做法比下文的做法不仅更省事、省时，还不需要调用收费的Gaussian里的cubegen。

提示：如果你要绘制1000原子以上的特大体系的表面静电势图，应当使用《基于原子电荷极快速绘制超大体系的分子表面静电势图》（ http://sobereva.com/639 ）里的做法，用Multiwfn基于原子坐标和原子电荷来计算，耗时超级低！

巨大体系的范德华表面静电势图的快速绘制方法

First release: 2019-May-7 Last update: 2020-Apr-26

本文笔者的条件是：CPU为Intel i7-2630QM（4核），操作系统是Win7-64bit，Multiwfn是2019-May-5版，xtb是2019-Apr-16版，Gaussian是G16 A.03版，VMD是1.9.3版，这几个程序里只有Gaussian是收费的。笔者跑xtb时是在VMware装的CentOS 7.4虚拟机下跑的，因为此程序目前只有Linux版，不会装Linux的话看《在VMware 15中安装CentOS 7.6的完整过程视频演示》（http://sobereva.com/454）。

先把那个336原子的大分子的结构文件载入Multiwfn（支持mol、mol2、pdb、xyz、gjf等众多格式），进入主功能100的子功能2，选择相应选项导出为xyz文件，比如叫336.xyz。然后把此文件随便放到一个空目录下，在此目录下运行此命令通过xtb做单点计算：xtb 336.xyz --molden（如果这个结构是未经优化过的，可再加上--opt让xtb优化此结构）。在笔者的4核机子上只花了20秒钟就算完了，在当前目录下出现了molden.input，这是Molden输入文件，可以被Multiwfn读取并做波函数分析。

下面产生此体系的电子密度格点数据。启动Multiwfn，载入molden.input，然后依次输入以下命令：
5 //计算格点数据
1 //计算电子密度
3 //高质量格点
计算过程花费仅不到1分钟，然后选2导出格点数据，此时当前目录下出现了density.cub，将之改名为density1.cub备用。

然后我们要计算静电势格点数据，用Multiwfn调用Gaussian目录下的cubegen速度会很快，但是这要求必须以fch作为输入文件，所以我们要把当前的波函数导出为fch文件。接着在Multiwfn里输入
0 //返回主菜单 在XTB进行交易
100 //其它功能part 1
2 //导出文件
7 //导出fch文件
336.fch //输出文件名
马上当前目录下就有了336.fch。现在退出Multiwfn。

启动Multiwfn，依次输入
336.fch
5 //计算格点数据在XTB进行交易
12 //计算静电势
3 //高质量格点
现在会看到Multiwfn正在调用cubegen计算静电势。这一步是整个过程最耗时的一步，花了50分钟（而在笔者的2*E5-2696v3 36核服务器上三分多钟就能算完）。然后选2导出格点数据，此时当前目录下出现了totesp.cub，将之改名为ESP1.cub。

然后进入Graphics - Representation，点击对应显示分子结构的rep，把CPK显示方式切换为Licorice，并让键的粗细从默认的0.3改为0.2。然后点击对应Isosurface显示方式的那个rep，选择Trajectory标签页，把Color Scale Data Range范围设成比默认-0.03~0.03更宽的-0.04~0.04使得颜色变化更柔和些。最后图像效果如下，两个视角都给了，可见效果相当令人满意！（可能有人觉得这个图还没一开始看到的酷炫，但此时的图更容易分辨分子表面上不同区域静电势的差异）

如何判断化合物优势构象?

注意这里的G为吉布斯自由能，包括了零点能和有限温下的熵贡献。显然，G越低，比例越高。对于简单分子（且各个构型的熵差异不大），我们可以很容易地通过某种 NCI 的存在与否来得到定性正确的优势构象（比如乙烷的 staggered conformation 是优势构象）。这个亚子应付一下考试倒是没问题，但对于涉及多种 NCI 的、稍复杂一点的分子，朴素的空间想象就很容易抓瞎。比如题主给出的 (1R,2S)-1,2-dibromo-1,2diphenylpropane，苯/溴、苯/甲基、苯/苯、溴/甲基、溴/溴，究竟哪一种主导，苯应该处于什么朝向？

所以正道当然不是背诵特例，而是来动手算一算，即进行构象搜索。虽然猛一听似乎穷举+算能量即可，但由于复杂分子的自由度非常多，扫描整个PES不现实，所以这是一个 non-trivial task，本质是一个全局优化问题。现在领域内的解决方法有模拟退火、遗传算法、粒子群优化、basin hopping等等等等。本文中我们通过分子动力学（molecular dynamics，MD）模拟，以高温下的轨迹作为取样。

结果与讨论

首先搭建一个(1R,2S)-1,2-dibromo-1,2diphenylpropane 的初始结构~

用 xtb 在 GFN0-xtB 下做一个简单的几何优化，拿优化后的结构去跑一个 MD：500 K，100 ps，步长 2 fs，约束氢原子的化学键，每 100 fs 保存一帧。16分钟跑完。
用 xtb 在 GFN0-xtB 下对轨迹（总共1000帧）进行半经验粗优化，每个点大约 3 s，50 分钟跑完。用 molclus 对粗优后的构象进行归类（阈值：能量 0.25 kcal/mol，结构 0.25 Å），筛除重复。
在 GFN2-xtB 下对分类和去重后的构象（总共91帧）进行半经验精优化，10分钟以内跑完。用 molclus 对精优后的构象进行归类（阈值：能量 0.25 kcal/mol，结构 0.25 在XTB进行交易 Å），筛除重复。
用 Gaussian 在在XTB进行交易 B3LYP-D3(BJ)/6-31G* 下对距离全局最优点 4 kcal/mol 以内的构象进行优化与频率计算，接着在 M06-2X-D3/6-311+G** 下算稍高精度单点；每个构象耗时20分钟左右。用 molclus 读取优化后的结构、单点能和自由能热矫正，进行归类（阈值：能量 0.25 kcal/mol，结构 0.25 Å），筛除重复。最终只保留了 3 种构象：

其实也就是 C1-C2 旋转的三种 staggered conformation，记作 A、B、C。这时候我们用得到的单点能和热矫正项计算出吉布斯自由能，通过玻耳兹曼分布计算出 A、B、C 在 298.15 K 这三种构象的比例分别为 34.86%、46.94%、18.21%，即 B > A > C。可是 B 与 C 的结构明明更接近呀，为甚么插进去一个第三者路人A？于是我们又算了个 B3LYP-D3(BJ)/6-31G* 下的二面角扫描（16核跑了1h，但其实没必要）：

Y 轴单位 kcal/mol，X 轴单位°

可见，构象转换的能垒均在 10 kcal/mol 左右（小于20，室温可以跨越），而且 DFT 能量的顺序为 C > B > A。这样看来 A才应该是优势构象呀？为了更深刻理解结构中存在的 NCI 以及对能量的贡献，我们用读取波函数计算了 sign(λ_2)ρ 与 RDG 函数，做出了散点图，并画出了空间中0.5的等值面：

A 结构中两个苯环处于相离最远的位置，除了同碳原子上的溴/苯基氢位阻之外，还存在有较弱的C1、C2取代基之间的溴/苯、甲基/苯、氢/苯位阻互斥。
B 的散点图上可以明显看出相比 A 更多的吸引和互斥作用。左起第一条虚线对应的是两个苯基之间的π-π堆积，但是 C1、C2取代基之间的溴/溴、甲基/溴、溴/苯位阻互斥却大大增强了，形成了一个三叶草形状的较大等值面。
C 结构中，C2上甲基与C1上苯基的位阻互斥导致两个苯基之间的二面角有 65.4°，而 B 的只有54°。因此，C的两个苯基之间的π-π堆积被削弱了，散点图上显影的spike也减弱到了左起第二条虚线处。在散点图的右侧，也出现了一个较大的甲基/苯位阻排斥作用（右起第一条虚线）。

通过RDG分析，我们理解了电子能的 C 在XTB进行交易 > B > A 趋势。加上 ZPE 之后，该趋势依然保持。那为什么考虑了室温下的振动熵之后，吉布斯自由能的顺序变为 C > A > B？三种结构的差异来自哪里？一定是来自于振动模式，于是我们读取了之前频率计算的结果：